Kapitán Jack Sparrow čelí nové hrozbě – duchům pirátů pod vedením děsivého kapitána Salazara, kteří prahnou po jeho životě. Jeho jedinou nadějí je najít Poseidonův trojzubec. K tomu potřebuje pomoc krásné astronomky Cariny Smythové a mladého námořníka Henryho, kteří ho provedou nebezpečným dobrodružstvím.

Doktor Grant, paleontolog, je přesvědčen, že velociraptoři byli inteligentní a navzájem se uměli dorozumívat. Když manželé Kirbyovi nabídnou velkou částku za průvodcovství nad Isla Sornou, souhlasí. Zanedlouho ale zjistí, že cíl jejich výpravy není pozorování dinosaurů. Ocitnou se v pasti, kde se musí vypořádat s nebezpečím, které číhá na každém kroku.

Indiana Jones se vrací v době Studené války jako profesor archeologie na prahu penze. Když objeví stopy vedoucí ke Křišťálové lebce, vydává se do peruánské džungle. Sovětští agenti v čele s Irinou Spalko (Cate Blanchett) mu jsou v patách. Na cestě ho doprovází dobrodruh Mac, mladík Mutt a stará láska Marion.

V roce 1936 je archeolog Indiana Jones (Harrison Ford) pověřen nalezením Archy úmluvy, mocného artefaktu, po kterém touží i nacisté. Spolu s Marion Ravenwood se vydává na nebezpečnou výpravu napříč světem, plnou pastí, soubojů a honiček. Dobyvatelé ztracené archy jsou nadčasovým dobrodružstvím od Stevena Spielberga a George Lucase.

Kapitán Jack Sparrow pátrá po Prameni věčného mládí, ale ocitá se v nečekaném nebezpečí. V Londýně zjistí, že se za něj někdo vydává. Během pátrání po falešném Jackovi je zajat králem Jiřím II. Nakonec se ocitne na palubě lodi Queen Anne’s Revenge pod velením obávaného Černovouse a tajemné Angeliky, s níž má nejasnou minulost.