Události, které rozpoutal Thanos, zanechaly po celém vesmíru pořádně hluboké jizvy. Avengers jsou roztroušení, někteří se snaží jít dál, jiní se stále nedokážou smířit s tím, co se stalo. A poprvé za dlouhou dobu to nevypadá, že by existovalo jednoduché řešení nebo hrdinský plán, který všechno vrátí do normálu. Když se ale objeví nečekaná možnost, jak ještě zabojovat o to, co bylo ztraceno, dávají se nejmocnější hrdinové Země znovu dohromady. Čeká je cesta plná riskantních rozhodnutí, starých známých míst i vzpomínek na události, které formovaly celý jejich příběh. Tentokrát nejde jen o střet s jedním nepřítelem. Ve hře je všechno, kvůli čemu tahle parta před lety vůbec vznikla, a každý z nich musí najít sílu postavit se tomu po svém.

Středoškolák Peter Parker (Tobey Maguire) je outsider, dokud ho nekousne radioaktivní pavouk. Získá nadlidské schopnosti, ale s nimi i nové hrozby. Výstřední milionář Norman Osborn (Willem Dafoe) se mění v nebezpečného Green Goblina. Peter přijímá osud Spider-Mana, aby ochránil své město i své nejbližší.

Poprvé v historii je odhalena totožnost Spider-Mana, což obrátí Peterův život naruby a ohrozí jeho blízké. Požádá Doctora Strange o pomoc, ale kouzlo naruší realitu a přivede do jeho světa obávané padouchy z jiných dimenzí. Peter tak čelí největší výzvě, která změní jeho i celý multivesmír.

Peter Parker (Andrew Garfield) je středoškolák, kterého v dětství opustili rodiče. Když objeví otcův tajemný kufřík, pátrání ho zavede k dr. Curtu Connorsovi (Rhys Ifans) ze společnosti Oscorp. Tam se zrodí smrtící Lizard, se kterým musí Spider-Man bojovat, zatímco se snaží chránit svou lásku Gwen Stacy (Emma Stone).

Po bombovém útoku je Ethanův tým neprávem označen za viníky a celá jejich organizace je prakticky odstavena. Bez oficiální podpory se proto musí sami pokusit najít skutečného pachatele a zabránit katastrofě, která by mohla rozpoutat globální konflikt. Cestou řeší jednu krizovou situaci za druhou a improvizují, jak se dá, protože nemají na koho se obrátit. Je to díl plný velkolepé akce, známý hlavně díky Ethanovu šílenému výstupu na mrakodrap.