Sam a její přátelé se po událostech z minulého filmu přestěhují do New Yorku, kde doufají v klidnější život. Jenže brzy se objeví nový Ghostface, který je ještě odvážnější a nebezpečnější než ti předchozí. V obrovském městě plném lidí není kam utéct a nikdo si nemůže být jistý, kdo se skrývá pod maskou. Je to největší a nejintenzivnější Vřískot, kde napětí a útoky přicházejí prakticky na každém kroku.

Sidney se snaží začít nový život na vysoké škole a nechat hrůzy z minulosti za sebou. Když se ale objeví nový vrah v masce Ghostface, noční můra začíná znovu a nikdo není v bezpečí. Tentokrát jsou vraždy inspirované událostmi z prvního filmu a podezřelých je zase víc než dost.

Po 57 letech v hyperspánku je Ellen Ripleyová zachráněna a účastní se výpravy na planetu, odkud pocházel nebezpečný vetřelec. Na planetě naleznou opuštěnou kolonii a malou holčičku. Brzy zjistí, že vetřelci se rozmnožili a planeta je zcela obsazena. Ripleyová se znovu ocitá v boji o přežití.

V roce 2089 archeologové Shawová a Holloway objeví jeskynní malbu naznačující, že lidstvo stvořili mimozemšťané. Společnost Weyland financuje expedici na planetu LV-223, kde posádka lodi Prometheus nalezne podivné nádoby a mrtvé Stvořitele. Android David tajně experimentuje s neznámou tekutinou, což spustí smrtící řetězec událostí, vedoucí k odhalení děsivé pravdy.

Sidney se schovává před světem a snaží se žít v klidu, ale minulost ji znovu dožene. Když během natáčení filmu podle předchozích vražd začne řádit další Ghostface, staré rány se znovu otevřou. Vyšetřování postupně odhaluje tajemství spojená se Sidneyinou rodinou a událostmi, které všechno odstartovaly. Je to díl, který uzavírá původní trilogii a přidává několik překvapivých odhalení.